Young Scientists in MAX4ESSFUN: Louise Fletcher Nikolajsen

Louise har en kandidat i molekylær biomedicin fra Københavns Universitet og for 2 år siden startede hun på sin ph.d. på Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi. Under sin ph.d. har Louise været halvandet år i Kina for at lære om en specifik metode til krystallisering af proteiner for herefter at kunne implementere metoden på Københavns Universitet.

Louises ph.d. kan ikke karakteriseres som et klassisk forskningsprojekt, da en stor del af Louises tid også er gået med at have ansvar for at undersøge og udvælge det helt rette udstyr, der skal indkøbes til Københavns Universitet, for at det bliver muligt at udføre forsøg med metoden Louise lærte i Kina:

”Det har været enormt lærerigt og spændende. Jeg har stået med ansvaret for størstedelen af indkøbet, da der ikke er nogen på vores institut, som har erfaring med denne metode. Men det har også været lidt stressende, da det har gjort min ph.d. mere tidspresset; formålet med en ph.d. er jo, at man skal kunne dokumentere nogle forskningsresultater, og pga. af alt det administrative, har jeg ikke haft lige så langtid til forskningsdelen som på en klassisk ph.d.”. Louise er dog ikke bange for ikke at nå i mål med sin forskning. Når Louise afslutter sin ph.d., har hun udsigt til en Postdoc-stilling, hvor hun får tid til at færdiggøre sit projekt.

Udvikling af fremtidens antidepressive medicin

I sit ph.d.-projekt fokuserer Louise på at kortlægge proteinstrukturer for en række proteiner i cellemembranen i hjernen. Louise kigger helt konkret på to serotoninreceptorer. Den ene lykkedes det Louise at kortlægge under opholdet i Kina i samarbejde med en kinesisk ph.d.-studerende, den anden serotoninreceptor er meget tæt beslægtet med den første, og den er Louise nu i gang med at undersøge og kortlægge.

Det spændende ved serotoninreceptorerne i hjernen er, at de er med til at styre, hvor glad en person føler sig. Serotonin er et stof, der frigives i hjernen, og som sætter sig på serotoninreceptorerne der sidder på overfladen af cellen. Når serotoninen sætter sig på receptorerne, giver det et signal ind i cellen, som udløser en positiv følelse. Louise forklarer, at det, som oftest er årsagen til at nogle mennesker føler sig stærk deprimerede, er, at de har flere serotoninreceptorer end hos den gængse befolkning samtidighed med, at de udskiller den samme mængde serotonin i hjernen. Louise uddyber: ”Hos en deprimeret person vil der derfor være en vis mængde af serotoninreceptorer, der ikke modtager noget serotonin, og derfor bliver disse serotoninreceptorer ikke stimuleret, hvilket i sidste ende fører til at disse personer bliver deprimerede.”

Klassisk antidepressivmedicin påvirker serotoninniveauet, sådan så alle receptorer får serotonin, og den negative psykiske reaktion undgås. Det er dog ikke kun serotoninreceptorerne koblet til den psykiske reaktion i hjernen, der bliver påvirket af den nuværende medicin, men alle 13 serotoninreceptorer som vi har i kroppen. Med sin kortlægning af proteinerne i cellemembranen i hjernen, håber Louise derfor, at hun på længere sigt kan være med til at udvikle en ny antidepressivmedicin med færre bivirkninger, der kun påvirker de serotoninreceptorer de skal: ”Ved at vide, hvordan serotoninreceptorerne ser ud, kan vi udvikle noget medicin, som kun rammer serotoninreceptorerne i hjernen. I kroppen findes der omkring 13 serotoninreceptorer, som ligner hinanden rigtig meget, men som ikke er helt ens. De fleste af dem sidder i hjernen, men en del af dem sidder også i hjertet. Den nuværende antidepressive medicinbehandling har derfor nogle utilsigtede bivirkninger, da medicinen ikke kun påvirker én, men alle disse serotoninreceptorer, ” forklarer Louise.

På nuværende tidspunkt kender vi kun strukturen for 3 ud af de 13 serotoninreceptorer, og en af disse er den serotoninreceptor, som Louise kortlagde, mens hun var i Kina: ”Min forskning har kortlagt én ud af de tre og vil yderligere kortlægge en fjerde, når jeg er færdig med mit Postdoc – så der er et stykke vej endnu”.

Omdannelse af protein til krystal

Louise forklarer, at der er tre metoder, hvorved man kan undersøge proteinstrukturer, og den metode Louise bruger er røntgenkrystallografi. Ligesom salt – som er en krystal, der sidder i en form for gitterstruktur – kan man også omdanne et protein til en krystal, det er bare lidt sværere. Den måde, Louise omdanner proteinet til en krystal, er ved hjælp af nogle glasplader med 96 små huller. I de 96 huller tilsætter Louise proteinet sammen med noget buffer, der indeholder forskellige salte og saltkoncentrationer, hvis formål er at udtørre proteinet. Til sidst sætter Louise en glasplade henover prøverne, for at sikre et lukket miljø i de to uger, de får lov til at så ved en temperatur på 20 grader. Louise forklarer, at hendes primære arbejdsopgave er: ”At få proteinerne stabiliseret så meget, at de er så ens som muligt, så de vil sætte sig og lave det her gitterstrukturer, som skaber en proteinkrystal. Når man har proteinkrystallen, så kan man beskyde den med røntgenstråling. Data fra forsøg med røntgenstråling gør det muligt at regne sig frem til, hvor alle elektronerne i krystallen sidder og dermed også, hvor alle elektronerne sidder i proteinet og dermed slutteligt, hvordan proteinet ser ud.”

MAX4ESSFUN programmet og sommerskole

Louise hørte om MAX4ESSFUN programmet via en mail, som blev sendt rundt til alle naturvidenskabelige ph.d.-studerende på Københavns Universitet. Gennem MAX4ESSFUN fik Louise tildelt Jette Kastrup fra Københavns Universitet som supervisor og Derek Logan fra Lund Universitet som co-vejleder. Louise forklarer, at begge hendes vejledere kender en masse til krystallografimetoden, som Louise arbejder med, men at hun er den eneste, der har arbejdet med den specifikke metode, som hun lærte i Kina. Jette Kastrup og Derek Logan har til forskel fra Louise arbejdet med opløselige proteiner, som er en anden type protein end den, som Louise forsker i. På trods af, at hendes to vejledere arbejder med en anden type proteiner, synes Louise, at hun har fået meget ud af samarbejdet og af at være en del af MAX4ESSFUN programmet, hvilket har givet hende et bedre kendskab til, hvad de kan i Lund: ”Det spændende ved samarbejdet på tværs af Sundet er, at man får øjnene op for, at der ikke er så langt til folk i Sverige, som ved noget andet, end man selv ved. Desuden har de noget udstyr i Lund, som vi ikke har i København, som min co-supervisor kunne henvise mig til. Yderligere har MAX4ESSFUN programmet også gjort det lettere at få beamtid på forskellige synkrotroner rundt om i verden, da det har virket som en form for green card.”

Louises netværk er ikke kun blevet udvidet i retning Sverige, men også inden for Danmarks grænser. I efteråret 2017 deltog Louise på et MAX4ESSFUN kursus i proteinkrystallografi, der var arrangeret af Århus Universitet: ” Jeg fik en masse ud af kurset, både ift. at finde ud af, hvad de kan i Århus inden for krystallografi, men også ift. udvidelse af mit netværk. Der er nogen i Århus, som benytter sig af præcis den samme metode, som jeg har lært i Kina, og som jeg arbejder på at implementere her på KU, som jeg nu har kontakt til og kan spare med i det videre forløb”, uddyber Louise.

Fremtidsplaner

Louise udførte sine forskningsforsøg i Grenoble, da MAX IV endnu ikke har fået implementeret et nødvendigt software på deres microfocus beamline. Det unikke ved en microfocus beamline er, at den har en meget fokuseret stråle, hvilket er nødvendigt, da Louises krystaller er meget små. Louise ser meget frem til, at softwaren bliver implementeret på MAX IV, da hun i sin kommende postdoc-stilling fortsætter med at forske i proteinstrukturer – og microfocus beamline på MAX IV vil give optimale rammer for projektet: ”Beamlinen på MAX IV bliver efter sigende den bedste i verden, så når de først får færdigudviklet deres microfocus beamline, vil det helt klart være det mest givende at udføre mine fremtidige forsøg i Lund”, fortæller Louise.

Dela: